【#1】Thuốc Kháng Ung Thư Bằng Con Đường Ức Chế Enzym Tyrosine Kinase
Đinh Châu Phi 1*, Võ Đức Duy 2
1 Département de Pharmacie, UFR de Santé, Université d’Angers, France
2 Department of Chemistry and Umeå Centre for Microbial Research (UCMR), Umeå University, Sweden
*Mọi thắc mắc xin liên hệ: [email protected]
Từ khóa: Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs), Imatinib, Ung thư bạch cầu dòng tuỷ mạn tính (Chronic Myelogenous Leukemia – CML), BCR-ABL, Ung thư dạ dày – ruột (Gastrointestinal Stromal Tumour – GIST).
Giới thiệu (Abstract)
Ngày nay, quá trình điều trị các dạng ung thư chủ yếu dựa vào các thuốc (hoá trị), các tia phóng xạ (xạ trị), và phẫu thuật. Sự kết hợp giữa việc dùng thuốc và xạ trị giúp gia tăng tác dụng của xạ trị, giảm di căn, và giữ lại được chức năng của mô chứa tế bào ung thư. Bên cạnh đó, các liệu pháp này cũng tồn tại hạn chế như phạm vi điều trị hẹp, phải điều trị nội trú, và đặc biệt là độc tính và các tác dụng phụ có hại cho sức khoẻ, ví dụ như các thuốc dẫn xuất platin gây mệt mỏi, nôn mửa, và rối loạn chức năng thận, gan, giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, và đôi khi có thể ảnh hưởng đến chức năng tim trong một số ít trường hợp. Chính vì thế việc phát triển các họ thuốc mới với tác dụng chọn lọc lên tế bào ung thư đồng thời có ít hoặc không có độc tính và tác dụng phụ lên tế bào lành (Targeted Therapy) đã được nghiên cứu hơn 30 năm nay. Một trong những thành quả đạt được là việc phát triển họ thuốc trị ung thư bằng con đường ức chế các enzym Tyrosine Kinase (Tyrosine Kinase Inhibitors – TKIs). Thuốc TKIs được đưa vào cơ thể bằng đường uống, do đó, bệnh nhân không cần phải nhập viện để được điều trị. Trong bài viết này, chúng tôi trình bày quá trình phát triển và hiệu quả của thuốc điều trị ung thư bằng con đường ức chế enzym Tyrosine Kinase từ thế hệ đầu tiên Imatinib (Glivec®, Novartis) được cấp phép bởi Cục Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2001 (với tên gọi Gleevec® cho thị trường Hoa Kỳ) để điều trị ung thư bạch cầu dòng tuỷ mạn tính. Bên cạnh đó bài viết cũng sẽ đề cập đến các thế hệ thuốc ức chế enzym Tyrosine Kinase được phát triển gần đây và có triển vọng.
Hình 1: Khả năng ức chế enzym Tyrosine Kinase của các thuốc họ TKIs. Thuốc Glivec® (Gleevec®)(Imatinib) trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (Chronic Myelogenous Leukemia – CML)
Từ tuỷ xương, các tế bào tạo máu dòng tuỷ sẽ trưởng thành và phân chia thành các dạng tế bào máu khác nhau, được phát tán vào máu, hệ bạch huyết và đóng vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch, tuần hoàn. Bệnh bạch cầu dòng tuỷ mạn tính (CML) là sự hình thành và gia tăng số lượng nhanh chóng các tế bào bạch cầu dòng tuỷ chưa trưởng thành và được phát tán vào máu dẫn đến giảm số lượng các tế bào bạch cầu trưởng thành và giảm khả năng miễn dịch. Theo thống kê của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ, mỗi năm, cứ 1 triệu người thì có 18 người nhiễm bệnh và 3 người tử vong vì nó. Một trong các nguyên nhân chính gây ra căn bệnh này là do sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(9;22) tạo nên một nhiễm sắc thể 22 ngắn hơn bình thường. Nhiễm sắc thể này được gọi tên là nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) và chứa gen gây ung thư BCR-ABL trong các tế bào bạch cầu dòng tuỷ . Gen BCR-ABL thông qua quá trình dịch mã và phiên mã (transcription and translation) sẽ tạo ra một enzym thuộc họ TKs, được gọi tên là BCR-ABL Tyrosine Kinase. Do đó, việc ức chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase trở thành mục tiêu chủ yếu của việc điều trị bệnh bạch cầu dòng tuỷ mạn tính.
Từ đầu thập niên 90, các nghiên cứu đã được tiến hành để tìm ra thuốc có khả năng ức chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase. Điển hình như nghiên cứu của nhóm Anafi và cộng sự dựa trên dẫn xuất của Tyrphostin , hay của nhóm tác giả Carlo-Stella phát triển từ hoạt chất họ flavonoid là Genistein . Thuốc có khả năng gây ức chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase bằng cách cạnh tranh với phân tử ATP trong việc liên kết với enzym này . Imatinib đã hoàn toàn tiêu diệt được tế bào bạch cầu ung thư trong tuỷ sau 18 tháng điều trị ở khoảng 76% trong số 1106 bệnh nhân thử nghiệm dùng, đồng thời bệnh đã không tiến triển nặng thêm trên 97% số bệnh nhân trong quá trình theo dõi thử nghiệm lâm sàng . Do đó, quá trình nghiên cứu thuốc mới ức chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase đã được tiến hành và thu được những kết quả ban đầu như Dasatinib (Sprycel®, Bristol-Myers Squibb) và Nilotinib (Tasigna®, Novartis). Hai loại thuốc này có cùng cơ chế tác dụng giống như Imatinib là ức chế enzyme BCR-ABL Tyrosine Kinase và được cấp phép bởi FDA trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tuỷ mạn tính như là thuốc thế hệ thứ hai .
Hình 2: Cấu trúc của Imatinib (Glivec® hay Gleevec®) Các thuốc họ TKIs khác đang có trên thị trường a. Iressa® (Gefitinib) do hãng AstraZeneca (Thuỵ Điển) sản xuất, sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-Small Cell Lung Cancer – NSCLC ) 
b. Sutent® (Sunitinib, hãng Pfizer) dùng trong bệnh ung thư biểu mô thận (Renal Carcinoma) và ung thư dạ dày-ruột (Gastrointestinal Stromal Tumors)
Ung thư phổi là loại ung thư có tỉ lệ mắc bệnh và gây tử vong ở nam giới cao nhất thế giới hiện nay. Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm đến 85% . Ở giai đoạn 2, có thể dùng docetaxel cũng bằng đường tĩnh mạch .
Thuốc Iressa® (Gefitinib, dẫn xuất quinazolin, Hình 4 và 5) được phát triển bởi hãng dược phẩm AstraZeneca đã chứng minh được tác dụng ức chế enzym EGFR-TK. Gefitinib được bắt đầu thử nghiệm lâm sàng pha I vào năm 1997 nhằm đánh giá độ an toàn và dược động học trên nhóm bệnh nhân và người tình nguyện. Thuốc có tác dụng ức chế tốt enzym EGFR ngay cả ở liều thấp hơn nhiều so với liều gây độc. Gefitinib tiếp tục được thử nghiệm lâm sàng pha II với tên gọi IDEAL1 và IDEAL2. Tỉ lệ sống sau 1 năm điều trị của Gefitinib là 29,9% so với 5,5% ở các bệnh nhân dùng thuốc hoá trị liệu. Vì vậy, thuốc được cấp phép sử dụng ở Nhật Bản năm 2002 và ở Hoa Kỳ bởi FDA năm 2003 và có thể dùng riêng lẻ hoặc kết hợp với các loại thuốc khác bằng đường truyền tĩnh mạch .
Theo thống kê tại Mỹ, trong tổng số ca ung thư thận thì ung thư biểu mô thận chiếm 85% . Một phương pháp điều trị khác mang lại hiệu quả khả quan hơn là dùng các thuốc điều hoà miễn dịch như interferon-alpha, interkeukin-2, hoặc có thể dùng phương pháp cấy tế bào gốc . Trong các tế bào ung thư, VEGFR-2 kích thích sự tăng trưởng tế bào và tạo mạch máu mới (Angiogenesis) để nuôi sống tế bào ung thư . Phương pháp điều trị chủ yếu là phẫu thuật cắt bỏ các mô tế bào ung thư. Giống như ung thư biểu mô thận, ung thư dạ dày-ruột cũng có đặc trưng là sự gia tăng số lượng đột biến của một loại protein thuộc họ TKs có tên gọi là c-KIT . Do đó, ức chế protein này cũng là một hướng đi khả quan trong điều trị bệnh ung thư dạ dày-ruột.
Thuốc Sutent® (Sunitinib, dẫn xuất chứa vòng indolinamide-pyrrol, Hình 6 và 7) do hãng dược phẩm Pfizer sản xuất được chỉ định dùng trong trường hợp bệnh ung thư biểu mô thận và cả ung thư dạ dày-ruột .
Hình 6: Cấu trúc của Sunitinib Các hợp chất khác thuộc họ TKIs đang được thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung thư biểu mô thận: Thử nghiệm lâm sàng pha I được tiến hành trên 28 bệnh nhân vào năm 2006. Kết quả đã xác định được liều gây độc ở mức ≥ 75 mg/ngày. Vì thế, Sunitinib được thử nghiệm lâm sàng với liều 50 mg/ngày . Trong thử nghiệm lâm sàng pha III, 750 người bệnh được chọn ngẫu nhiên và chia thành 2 nhóm bằng nhau để so sánh tác dụng của Sunitinib so với thuốc điều hoà miễn dịch (interferon-alpha). Kết quả là bệnh nhân dùng thuốc Sunitinib làm chậm được sự tiến triển bệnh 11 tháng so với 5 tháng khi dùng thuốc interferon-alpha . Do đó, thử nghiệm lâm sàng pha III được tiến hành trên 312 bệnh nhân, chia làm 2 nhóm: nhóm 1 gồm 207 người sử dụng thuốc Sunitinib và nhóm 2 gồm 105 người không sử dụng thuốc. Kết quả là nhóm sử dụng thuốc kéo dài thời gian không tiến triển bệnh thêm được 6,3 tháng so với 1,5 tháng của nhóm không dùng thuốc
Nhờ vào các kết quả thử lâm sàng mà Sunitinib là thuốc đầu tiên được cấp phép bởi FDA cho điều trị cả 2 loại ung thư nói trên. Thuốc được khuyên dùng với liều 50 mg, 1 lần/ ngày trong vòng 4 tuần, sau đó tạm dừng 2 tuần trước khi bắt đầu đợt điều trị 4 tuần tiếp theo. Các tác dụng phụ được ghi nhận gồm có: viêm da, mệt mỏi, và tăng lipid (mỡ) máu.
Hình 9: Cấu trúc của BIBW2992Tổng kết .
Tài liệu tham khảo
Ngoài ra, Canertinib còn được thử nghiệm lâm sàng pha II trên 198 bệnh nhân ung thu vú di căn với tuổi đời trung bình là 55,5 tuổi. Phần lớn bệnh nhân đều đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ mô ung thư, hoá trị liệu, và xạ trị. Các bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng cũng đã được chẩn đoán có tế bào ung thư di căn sang gan, phổi, và mạch bạch huyết. Kết quả thu được là tỉ lệ sống sau 1 năm điều trị chỉ vào khoảng 4% ở cả ba nhóm. Tỉ lệ này không đủ để tiếp tục nghiên cứu lâm sàng giai đoạn tiếp theo . Đột biến tác động đến 2 protein quan trọng trong điều trị là EGFR và HER2 (tên gọi khác của protein erbB2) .
BIBW2992 (dẫn xuất quinazolin, Hình 9) hiện đang được tiến hành thử nghiệm cận lâm sàng (p-clinical) nhằm thay thế Erlotinib và Gefitinib trong trường hợp bệnh nhân có đột biến ở các gen mã hóa hai protein EGFR và HER2 .
Cùng với sự phát triển của kỹ thuật nghiên cứu gen, tế bào học, và liệu pháp miễn dịch, các thuốc kháng ung thư bằng con đường ức chế enzym Tyrosine Kinase nói riêng và các họ enzym khác bằng đường uống mở ra hướng mới trong điều trị ung thư. Dù xuất hiện các cơ chế kháng thuốc nhưng Imatinib vẫn là lựa chọn đầu tiên của họ TKIs trong điều trị ung thư bạch cầu dòng tuỷ mạn tính. Gefitinib được dùng bên cạnh các thuốc hoá trị nhằm tăng hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Sunitinib là thuốc đầu tiên được cấp phép cho cả hai loại ung thư: biểu mô thận và dạ dày – ruột. Các hoạt chất đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng dù chưa đạt được kết quả như mong muốn nhưng hứa hẹn sẽ được cải thiện để đáp ứng nhu cầu điều trị của bệnh nhân trong tương lai. Hi vọng rằng sự kết hợp giữa các phương pháp trị liệu khác nhau có thể giúp kéo dài hơn nữa thời gian sống, chất lượng sống của bệnh nhân, và tiến tới tiêu diệt triệt để tế bào ung thư.
Võ Đức Duy là nghiên cứu viên sau tiến sĩ (postdoctoral researcher), chuyên ngành Hóa Dược làm việc tại đại học Umeå, Thụy Điển. TS. Duy có nhiều kinh nghiệm trong khám phá và phát triển thuốc như: thiết kế các hợp chất ức chế họ proteins Bcl-2 để khôi phục lại tiến trình tự tử (apoptosis) ở các tế bào ung thư; thiết kế các hợp chất ức chế quá trình tạo ra các miRNA tiền ung thư; thiết kế các hợp chất ảnh hưởng đến tính chất tế bào gốc của tế bào ung thư để khôi phục lại hiệu quả của các loại thuốc hóa trị khi sử dụng kèm ở các tế bào kháng thuốc; và thiết kế các hợp chất kháng sinh thế hệ mới cho vi khuẩn gram âm bằng việc ức chế kim tiêm gây độc tế bào chủ (type III secretion system) nhằm hạn chế sự kháng thuốc trong tương lai. TS. Duy đã có nhiều công trình nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược được đăng tải trên các tạp chí khoa học quốc tế có uy tín.
Biên tập viên: Lê Hoàng
1. Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (2004) The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer 4(5):361-370.
2. Robinson DR, Wu Y-M, Lin S-F (2000) The protein tyrosine kinase family of the human genome. Oncogene 19(49):5548-5557.
3. Schlessinger J (2000) Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 103(2):211-225.
4. Paul MK, Mukhopadhyay AK (2004) Tyrosine kinase-role and significance in cancer. Int J Med Sci 1(2):101-115.
5. Lemmon MA, Schlessinger J (2010) Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases. Cell 141(7):1117-1134.
6. Ségaliny AI, Tellez-Gabriel M, Heymann M-F, Heymann D (2015) Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers. J Bone Oncol 4(1):1-12.
7. Quintanal-Villalonga A, Paz-Ares L, Ferrer I, Molina-Pinelo S (2016) Tyrosine Kinase Receptor Landscape in Lung Cancer: Therapeutical Implications. Dis Markers 2021:1-14.
8. Scheijen B, Griffin JD (2002) Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene 21(21):3314-3333.
9. Faderl S, et al. (1999) The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 341(3):164-172.
10. Shawver LK, Slamon D, Ullrich A (2002) Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Cancer Cell 1(2):117-123.
11. Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993) Tyrphostin-Induced Inhibition of p210bcr-abl Tyrosine Kinase Activity Induces K562 to Differentiate. Blood 82(12):3524-3529.
12. Okabe M, et al. (1992) Effect of herbimycin A, an antagonist of tyrosine kinase, on bcr/abl oncoprotein-associated cell proliferations: abrogative effect on the transformation of murine hematopoietic cells by transfection of a retroviral vector expssing oncoprotein P210bcr/abl and pferential inhibition on Ph1-positive leukemia cell growth. Blood 80(5):1330-1338.
13. Carlo-Stella C, et al. (1996) Selection of myeloid progenitors lacking BCR/ABL mRNA in chronic myelogenous leukemia patients after in vitro treatment with the tyrosine kinase inhibitor genistein. Blood 88(8):3091-3100.
14. All you need to know about Glivec Available at: http://www.biospectrumasia.com/biospectrum/analysis/3205/all-glivec .
22. Redaelli S, et al. (2009) Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol 27(3):469-471.
23. Hochhaus A, et al. (2008) Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22(6):1200-1206.
24. Shah NP, et al. (2010) Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica 95(2):232-240.
25. Kantarjian H, et al. (2010) Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362(24):2260-2270.
26. Kantarjian HM, et al. (2007) Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 110(10):3540-3546.
27. Kantarjian H, et al. (2006) Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 354(24):2542-2551.
28. Ettinger DS, et al. (2013) Non-small cell lung cancer, version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw 11(6):645-653.
29. Group IALCTC, others (2004) Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004(350):351-360.
30. Alberti W, et al. (1995) Chemotherapy in Non-Small-Cell Lung-Cancer – a Metaanalysis Using Updated Data on Inpidual Patients from 52 Randomized Clinical-Trials. Br Med J 311(7010):899-909.
32. Shepherd FA, et al. (2000) Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer pviously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18(10):2095-2103.
34. Mendelsohn J (2000) Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapy-the fourth annual Joseph H. Burchenal American Association for Cancer Research Clinical Research Award Lecture. Clin Cancer Res 6(3):747-753.
35. Pao W, Chmielecki J (2010) Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 10(11):760-774.
36. Muhsin M, Graham J, Kirkpatrick P (2003) Gefitinib. Nat Rev Drug Discov 2(7):515-516.
37. Iressa Back in the US for Lung Cancer, Now as First-Line Medscape. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/847853 .
50. Le Tourneau C, Raymond E, Faivre S, others (2007) Sunitinib: a novel tyrosine kinase inhibitor. A brief review of its therapeutic potential in the treatment of renal carcinoma and gastrointestinal stromal tumors (GIST). Ther Clin Risk Manag 3(2):341.
51. Faivre S (2006) Safety, Pharmacokinetic, and Antitumor Activity of SU11248, a Novel Oral Multitarget Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Cancer. J Clin Oncol 24(1):25-35.
52. Motzer RJ, et al. (2006) Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Jama 295(21):2516-2524.
53. Motzer RJ, et al. (2006) Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-α) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 24(90180):LBA3-LBA3.
54. Reichardt P, et al. (2016) Correlation of KIT and PDGFRA mutational status with clinical benefit in patients with gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib in a worldwide treatment-use trial. BMC Cancer 16(1). doi:10.1186/s12885-016-2051-5.
55. Mail BFH for the D (2010) Mother denied cancer drugs that were promised by Labour says, “I just want to see my sons grow up.” Mail Online. Available at: http://www.dailymail.co.uk/health/article-1264932/Mother-denied-cancer-drugs-promised-Labour-says-I-just-want-sons-grow-up.html [Accessed September 23, 2021].
56. Graus-Porta D, Beerli RR, Daly JM, Hynes NE (1997) ErbB-2, the pferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling. EMBO J 16(7):1647-1655.
57. Olayioye MA (2001) Intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members. Breast Cancer Res 3(6):1.
58. Slichenmyer WJ, Elliott WL, Fry DW (2001) CI-1033, a pan-erbB tyrosine kinase inhibitor. Semin Oncol 28(5N):80-85.
59. Janne PA, et al. (2007) Multicenter, Randomized, Phase II Trial of CI-1033, an Irreversible Pan-ERBB Inhibitor, for Previously Treated Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 25(25):3936-3944.
60. Rixe O, et al. (2009) A randomized, phase II, dose-finding study of the pan-ErbB receptor tyrosine-kinase inhibitor CI-1033 in patients with ptreated metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 64(6):1139-1148.
61. Janne PA (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment and Tumor Biology. J Clin Oncol 23(14):3227-3234.
62. Janne PA (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment and Tumor Biology. J Clin Oncol 23(14):3227-3234.
63. Riely GJ (2006) Clinical Course of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Epidermal Growth Factor Receptor Exon 19 and Exon 21 Mutations Treated with Gefitinib or Erlotinib. Clin Cancer Res 12(3):839-844.
64. Li D, et al. (2008) BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in pclinical lung cancer models. Oncogene 27(34):4702-4711.
Cần tập thể dục để tránh “lão hóa” tim mạch 
1dotjpg.jpg?w=400)
Phụ nữ có thai cần được ưu tiên chữa trị sớm bệnh Toxoplasma trong máu 
1dotjpg.jpg?w=400)
1dotjpg.jpg?w=400)